VARYANT SINIFLANDIRMASI

Yeni nesil dizileme teknolojilerinin yaygın bir şekilde kullanılması ile dizi varyantlarının değerlendirmesi amacıyla çeşitli rehberler ve standartlar önerilmiş ve geliştirilmiştir. Bunlar arasından American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) ve Association for Molecular Pathology (AMP) ortak rehberi germline DNA dizi varyantlarının değerlendirmesi konusunda uluslararası alanda kabul görmüş ve yaygın olarak kullanılmaya başlamıştır (Sue Richards et al., 2015).

ACMG/AMP rehberine göre uygulama konusunda aşağıdaki maddeler öne çıkmaktadır:

• “Mutasyon” ve “polimorfizm” terimleri yerine “varyant” ifadesinin kullanılması
• Human Genome Variation Society (HGVS) nomanklatürü kullanılması (den Dunnen et al., 2016)
• Çeşitli veri kaynaklardan kanıt seviyelerine (Çok güçlü, güçlü, orta ve destekleyici) göre 28 farklı kriter önerilmesi (Tablo 1)

Tablo 1. Varyant Sınıflandırma Şeması

• Kriterlerin farklı kombinasyonlar ile bir araya getirilerek varyant ile ilgili son sınıflandırma kararına ulaşılması (Tablo 2)

Tablo 2. Varyant Sınıflandırılması 

(x: kriter adedi)

Rehberin yayınlanmasını takip eden dönemde kullanıcılardan ve laboratuvarlardan gelen geri dönüşlere bağlı kriterlerin uygulama biçimleri ve varyant sınıfı için son kararın verilebileceği kombinasyonlar ile ilgili çeşitli değişiklikler de yayınlandı (Abou Tayoun et al., 2018) (Ghosh et al., 2018) (Biesecker et al., 2018) (Strande et al., 2018) (Brnich et al., 2020).

NGS Cloud, gerek 2015 yılında yayımlanan orjinal ACMG/AMP varyant sınıflandırması rehberi gerekse de yukarıda sözü geçen takip eden yıllardaki değişiklik önerilerini dikkate alarak tespit edilen tüm varyantlar için ACMG sınıflandırma önerisini eşleşen kriterler ile birlikte otomatik olarak sunmaktadır (Şekil 1).

Şekil 1. NGS Cloud otomatik varyant sınıflandırma Önerisi

Referanslar:

1. Abou Tayoun, A. N., Pesaran, T., DiStefano, M. T., Oza, A., Rehm, H. L., Biesecker, L. G., Harrison, S. M., & ClinGen Sequence Variant Interpretation Working Group (ClinGen SVI). (2018). Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/AMP variant criterion. Human Mutation, 39(11), 1517–1524. https://doi.org/10.1002/humu.23626
2. Biesecker, L. G., the ClinGen Sequence Variant Interpretation Working Group, & Harrison, S. M. (2018). The ACMG/AMP reputable source criteria for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine, 20(12), 1687–1688. https://doi.org/10.1038/gim.2018.42
3. Brnich, S. E., On behalf of the Clinical Genome Resource Sequence Variant Interpretation Working Group, Abou Tayoun, A. N., Couch, F. J., Cutting, G. R., Greenblatt, M. S., Heinen, C. D., Kanavy, D. M., Luo, X., McNulty, S. M., Starita, L. M., Tavtigian, S. V., Wright, M. W., Harrison, S. M., Biesecker, L. G., & Berg, J. S. (2020). Recommendations for application of the functional evidence PS3/BS3 criterion using the ACMG/AMP sequence variant interpretation framework. Genome Medicine, 12(1), 3. https://doi.org/10.1186/s13073-019-0690-2
4. den Dunnen, J. T., Dalgleish, R., Maglott, D. R., Hart, R. K., Greenblatt, M. S., McGowan-Jordan, J., Roux, A.-F., Smith, T., Antonarakis, S. E., Taschner, P. E. M., & on behalf of the Human Genome Variation Society (HGVS), the Human Variome Project (HVP), and the Human Genome Organisation (HUGO). (2016). HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Human Mutation, 37(6), 564–569. https://doi.org/10.1002/humu.22981
5. Ghosh, R., Harrison, S. M., Rehm, H. L., Plon, S. E., Biesecker, L. G., & on behalf of ClinGen Sequence Variant Interpretation Working Group. (2018). Updated recommendation for the benign stand‐alone ACMG/AMP criterion. Human Mutation, 39(11), 1525–1530. https://doi.org/10.1002/humu.23642
6. Strande, N. T., Brnich, S. E., Roman, T. S., & Berg, J. S. (2018). Navigating the nuances of clinical sequence variant interpretation in Mendelian disease. Genetics in Medicine, 20(9), 918–926. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0100-y
7. Sue Richards, Aziz, N., Bale, S., Bick, D., Das, S., Gastier-Foster, J., Grody, W. W., Hegde, M., Lyon, E., Spector, E., Voelkerding, K., & Rehm, H. L. (2015). Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: A joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology (; on behalf of the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee, Trans.). Genetics in Medicine, 17(5), 405–423. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30