GEN-FENOTİP İLİŞKİSİ

Genom bütünü analizlerde hg38 asamblesine göre 20.448 kodlayan gen, 23.997 kodlamayan gen ve 15.217 pseudogen anote edilmektedir (1). Bu genlerin insan ve model organizmalardaki fenotipik ilişkilerinin bilinmesi, bu genlerde tespit edilebilecek farklı varyantların (SNP, Indel, SV) değerlendirilmesinde kritik bir önem taşımaktadır. 

Gen-fenotip ilişkisinin ve fenotipin detaylarına dair farklı açık kaynaklar gerek bilişimsel gerek klinik süreçlerde aktif olarak kullanılmaktadır. Bu kaynaklar arasında özellikle tek gen hastalıklarına yönelik olarak akla ilk gelenler arasında OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man®) ve Orphanet yer almaktadır. Örneğin, OMIM veritabanına yılda ortalama 741 yeni başlık girişi yapılmakta ve 7381 tanesi güncellenmektedir (Tablo 1 & Şekil 1).

Tablo 1. OMIM’de yıllık olarak yeni eklenen ve güncellenen başlık istatistikleri (2)

Şekil 1. OMIM’de yeni eklenen ve güncellenen istatistiklerinin yıllara göre dağılımı2

Yeni nesil dizileme teknolojilerinin klinikte yaygın kullanılması ile birlikte Mendeliyen kalıtım gösteren antitelerin genler ile ilişkisi (~6000) her geçen gün büyük bir hızla daha net anlaşılmaktadır (Şekil 2). Ancak, bu hıza yetişmek amacı ile temel olarak kürasyon yöntemine dayanan bu tarz açık veritabanlarına ek olarak literatür madenciliği yöntemlerin kullanıldığı ve uzman kişiler tarafından kürasyonun yapıldığı, yarı otomatik, hibrid yaklaşımlara ihtiyaç vardır. 

Şekil 2. OMIM’de yer alan gen-fenotip ilişkisi istatistikleri (3)

HOPE (Harmonization of Ontologies by PairEnd)

HOPE, fenotipleri oluşturan klinik terimlerin farklı ontolojilerdeki [HPO(4), SNOMED CT (5), Orphanet (6), MESH (7) vb.] karşılıklarının literatür madenciliği ile elde edildiği ve bunların genler ile ilişkisinin kürete edildiği yarı otomatik bir klinik bilgi kaynağıdır. Böylelikle kliniği açıklayıcı aday varyant listesini getiren GENIUS algoritmasının da girdilerinden ve onu besleyen en önemli bileşenlerinden biri olarak görev yapmaktadır.

NGS Cloud klinik bilgileri HPO Terimleri olarak kabul etmektedir. Ancak backend kısmında sadece HPO Annotasyon sistemi yanında HOPE ile de gen eşleşmelerini yapmaktadır. Bunun en önemli avantajlarından biri bu kaynakların sınırlılıklarından kurtulup literatürde yer alan Şekil 3’teki örnekte de gösterildiği gibi gen-fenotip eşleşmelerinin de değerlendirmede göz önünde bulundurma imkanını da kullanıcılara sunmasıdır (Şekil 3). 

Şekil 3. HOPE ile “Molar tooth sign on MRI (HP:0002419)” terimi ile gen eşleşmesi

Referanslar:

1. http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Info/Annotation (Son Erişim Tarihi: 14.12.2020)
2. https://omim.org/statistics/update (Son Erişim Tarihi: 14.12.2020)
3. https://omim.org/statistics/entry (Son Erişim Tarihi: 14.12.2020)
4. Köhler S, Gargano M, Matentzoglu N, et al. The Human Phenotype Ontology in 2021 [published online ahead of print, 2020 Dec 2]. Nucleic Acids Res. 2020;gkaa1043. doi:10.1093/nar/gkaa1043
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/ (Son Erişim Tarihi: 14.12.2020)
6. Orphanet: an online database of rare diseases and orphan drugs. Copyright, INSERM 1997. Available at http://www.orpha.net (Son Erişim Tarihi: 14.12.2020)
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh/ (Son Erişim Tarihi: 14.12.2020)